D'Drogenthalidomidgouf an den 1960er Joren erënnert well et zerstéierend Mängel bei Neigebuerener verursaacht huet, awer gläichzäiteg gouf et vill benotzt fir Multiple Sklerose an aner Bluttkriibs ze behandelen, a kann mat senge chemesche Familljememberen d'zellulär Zerstéierung vun zwee spezifesche Proteinen förderen, déi Member vun eng Famill vu konventionelle "medikamentfreien" Proteinen (Transkriptiounsfaktoren) déi e spezifescht molekulare Muster hunn, de C2H2 Zinkfingermotiv.

An enger rezenter Etude, déi an der internationaler Zäitschrëft Science publizéiert gouf, hunn d'Wëssenschaftler vum MIT Boulder Institut an aner Institutiounen erausfonnt datt Thalidomide a verwandte Medikamenter e Startpunkt fir Fuerscher kënne ginn fir eng nei Zort Anti-Kriibs-Verbindung z'entwéckelen, déi erwaart gëtt ongeféier 800 ze zielen. Transkriptiounsfaktoren déi datselwecht Motiv deelen. Transkriptiounsfaktoren binden un d'DNA a koordinéieren den Ausdrock vu multiple Genen, déi dacks spezifesch Zelltypen oder Stoffer sinn; dës Proteine ​​si mat villen Cancers verbonne wann se schief goen, awer d'Fuerscher hunn erausfonnt datt et schwéier ass fir d'Drogenentwécklung ze zielen, well d'Transkriptiounsfaktoren dacks d'Siten verpassen, wou d'Drogenmoleküle mat hinnen an direkten Kontakt kommen.

Thalidomid a seng chemesch Verwandte Pomalidomid a Lenalidomid kënnen indirekt hir Ziler attackéieren andeems se e Protein genannt Cereblon opruffen - zwee Transkriptiounsfaktoren déi C2H2 ZF besëtzen: IKZF1 an IKZF3. Cereblon ass eng spezifesch Molekül genannt E3 ubiquitin Ligase a kann spezifesch Proteine ​​​​fir Degradatioun vum celluläre Zirkulatiounssystem markéieren. An der Verontreiung vu Thalidomide a seng Verwandten ignoréiert Cereblon IKZF1 an IKZF3; an hirer Präsenz fördert et d'Unerkennung vun dësen Transkriptiounsfaktoren an hir Etikettéierung fir d'Veraarbechtung.

Eng nei Roll firdëstantikeDrogen

De mënschleche Genom ass fäeg fir ongeféier 800 Transkriptiounsfaktoren ze kodéieren, wéi IKZF1 an IKZF3, déi fäeg sinn gewësse Mutatiounen am C2H2 ZF Motiv ze toleréieren; spezifesch Faktoren z'identifizéieren déi an der Drogenentwécklung hëllefe kënnen d'Fuerscher hëllefen ze entdecken ob aner ähnlech Transkriptiounsfaktoren ufälleg sinn fir thalidomideähnlech Medikamenter. Wann all thalidomide-ähnlechen Medikament präsent war, konnten d'Fuerscher déi präzis C2H2 ZF Eegeschafte bestëmmen, déi vum Protein Cereblon observéiert ginn, deen dann op d'Fäegkeet vunthalidomid, Pomalidomid a Lenalidomid fir d'Degradatioun vu 6,572 spezifesche C2H2 ZF Motivvarianten an Zellmodeller ze induzéieren. Endlech hunn d'Fuerscher sechs C2H2 ZF-enthale Proteine ​​​​identifizéiert, déi sensibel op dës Medikamenter ginn, véier vun deenen net virdru als Ziler fir Thalidomide a seng Famill ugesi goufen.

D'Fuerscher hunn dunn funktionell a strukturell Charakteriséierung vun IKZF1 an IKZF3 gemaach fir d'Mechanismen vun der Interaktioun tëscht den Transkriptiounsfaktoren, Cereblon an hirem Thalidomide besser ze verstoen. Ausserdeem hunn se och 4,661 mutational Computermodeller ausgefouert fir ze kucken ob aner Transkriptiounsfaktoren virausgesot kënne ginn fir mam Cereblon an der Präsenz vum Medikament ze dockéieren. D'Fuerscher hunn uginn datt gëeegent modifizéiert Thalidomide-ähnlechen Drogen solle Cereblon induzéieren fir spezifesch Isoformen vum C2H2 ZF Transkriptiounsfaktor ze markéieren fir et ze repurpose.